Spiegazione: mutazioni Covid-19, varianti chiave ed efficacia dei vaccini

I ceppi mutanti di Covid-19 rimangono ora una preoccupazione chiave, con un virus in continua evoluzione che solleva nuove sfide e molti paesi che segnalano un picco di infezioni rivoluzionarie tra le persone completamente vaccinate.

Test dei residenti presso la Giriraj Housing Society a Seawoods. (Foto express di Amit Chakravarty)

Il virus Covid-19 ha subito migliaia di mutazioni da quando è stato identificato per la prima volta, alcune delle quali hanno dato origine a varianti che eludono gli anticorpi con maggiore successo e contribuiscono a un'ondata di infezioni. I ceppi mutanti ora rimangono una preoccupazione chiave, con un virus in continua evoluzione che solleva nuove sfide e molti paesi che segnalano un picco di infezioni rivoluzionarie tra le persone completamente vaccinate.

Classificazione dei ceppi Covid mutanti

È naturale che tutti i virus mutino nel tempo e tali cambiamenti sono particolarmente comuni nei virus che hanno l'RNA come materiale genetico, come nel caso dei coronavirus e dei virus influenzali.

Una volta che un virus entra nel corpo umano, il suo materiale genetico - RNA o DNA - entra nelle cellule e inizia a creare copie di se stesso che possono infettare le altre cellule. Ogni volta che si verifica un errore durante questo processo di copia, si attiva una mutazione.

Occasionalmente, si verifica una mutazione quando gli errori genetici introdotti durante la copia si rivelano vantaggiosi per il virus: questi aiutano il virus a copiarsi o a entrare più facilmente nelle cellule umane.

Ogni volta che un virus circola ampiamente in una popolazione, più si diffonde e si replica, più aumentano le sue possibilità di mutazione.

Secondo un modello di classificazione che è stato sviluppato da un SARS-CoV-2 Interagency Group (SIG) del governo degli Stati Uniti e seguito dai Centers for Disease Control and Prevention (CDC), le mutazioni significative di Covid-19 sono divise in tre tipi: Variante di interesse, variante di interesse e variante di elevata conseguenza.

Questo SIG è stato formato per migliorare il coordinamento tra CDC, National Institutes of Health (NIH), Food and Drug Administration (FDA), Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) e Department of Defense (DoD). La sua funzione è quella di caratterizzare le varianti emergenti e studiare come funzionano i protocolli di trattamento standard e i vaccini contro questi ceppi mutanti.

L'OMS classifica anche i ceppi mutanti significativi come Varianti di preoccupazione (VOC) e Varianti di interesse (VOI). Ma le classificazioni dei CDC possono differire da quelle dell'OMS e possono esserci anche differenze tra paesi e località.

Ad esempio, il governo indiano ha affermato che Delta Plus (AY.1) è una variante di preoccupazione, mentre il suo lignaggio parentale - Delta - è stato classificato come VOC dall'OMS e dal CDC.

L'OMS ha proposto di utilizzare l'alfabeto greco per VOC e VOI per garantire che le etichette utilizzate siano facili da pronunciare e non stigmatizzanti.

Varianti di preoccupazione (VOC)

Il CDC definisce un VOC come una variante per la quale vi è evidenza di un aumento della trasmissibilità, malattia più grave (ad esempio, aumento dei ricoveri o decessi), riduzione significativa della neutralizzazione da parte degli anticorpi generati durante precedenti infezioni o vaccinazioni, ridotta efficacia di trattamenti o vaccini o errori di rilevamento diagnostico.

I COV sono caratterizzati da una maggiore trasmissibilità e dal potenziale di indurre forme più gravi di malattia, una ridotta neutralizzazione da parte degli anticorpi generati durante l'infezione precedente e la capacità di causare infezioni più innovative nelle persone vaccinate.

Al momento ci sono quattro VOC: Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.251), Gamma (P.1) e Delta (B.1.617.2).

Variante alfa (B.1.1.7): Secondo l'OMS, la variante Alpha è stata identificata per la prima volta nel Regno Unito nel settembre 2020 e ora si è diffusa in almeno 173 paesi, secondo l'OMS. La variante ha 23 mutazioni e otto di queste sono nella proteina spike del virus. Di queste, tre mutazioni della proteina spike - N501Y, 69-70del e P681H - hanno l'impatto maggiore.

La mutazione N501Y aiuta la proteina spike del virus ad attaccarsi più strettamente ai recettori ACE2 delle cellule umane mentre le altre due mutazioni chiave aumentano la trasmissibilità. Secondo il CDC, la variante Alpha è del 50% più trasmissibile rispetto al ceppo originale e può causare infezioni più gravi.

Variante beta (B.1.251): Rilevato per la prima volta in Sudafrica nel maggio 2020, B.1.251 è stato designato come VOC nel dicembre 2020. La variante è stata rilevata in almeno 122 paesi ora. Il ceppo ha otto mutazioni, tre delle quali sono significative: N501Y, K417N ed E484K.

Come nel caso della variante Alpha, la mutazione N501Y aiuta il virus a legarsi più strettamente ai recettori ACE2, mentre le altre due mutazioni aiutano il virus a eludere più facilmente l'immunità.

La variante Beta è inoltre circa il 50% più trasmissibile rispetto al ceppo originale e può causare infezioni più gravi.

Variante gamma (P.1): La variante Gamma è nata in Brasile nel novembre 2020, dopo di che ha causato un significativo aumento delle infezioni e un aumento dei ricoveri nella nazione sudamericana. È stato rilevato in Giappone nel gennaio 2021 e successivamente diffuso in 74 paesi.

La variante ha 11 mutazioni nella sua proteina spike, di cui le mutazioni N501Y e K417T aiutano il virus a legarsi più strettamente alle cellule mentre E484K lo rende più resistente agli anticorpi.

La variante Gamma è due volte più trasmissibile rispetto al ceppo originale Covid-19.

Variante Delta (B.1.617.2): La variante a più rapida diffusione che ha anche causato un forte picco di casi durante la seconda ondata in India, Deltait è una sottolinea della variante B.1.617, nota come ceppo doppio mutante.

Rilevata per la prima volta in India, la variante Delta secondo l'OMS ha mostrato una trasmissibilità notevolmente aumentata. È due volte più trasmissibile del ceppo originale di Covid-19 e il 60% più trasmissibile della variante Alpha. Il ceppo ha diverse mutazioni chiave, con L452R e D6146 che gli consentono di attaccarsi più saldamente alle cellule del recettore e altri come P681R che gli consentono di eludere più facilmente l'immunità.

PHE ha affermato che Delta causa un aumento del rischio di ospedalizzazione rispetto ai casi Alpha contemporanei. La variante si è ora diffusa in almeno 104 paesi.

Varianti di interesse (VOI)

Il CDC definisce un VOI come una variante con specifici marcatori genetici che sono stati associati a modifiche al legame del recettore, ridotta neutralizzazione da parte di anticorpi generati contro precedenti infezioni o vaccinazioni, ridotta efficacia dei trattamenti, potenziale impatto diagnostico o aumento previsto della trasmissibilità o della gravità della malattia .

L'OMS afferma che una variante di interesse può diventare una variante di preoccupazione se dimostra un aumento della trasmissibilità o un cambiamento dannoso nell'epidemiologia di COVID-19, un aumento della virulenza o un cambiamento nella presentazione della malattia clinica o una diminuzione dell'efficacia della salute pubblica e delle misure sociali o diagnostica, vaccini, terapie disponibili.

Tuttavia, sono classificati come VOI finché non ci sono prove conclusive che suggeriscano che siano abbastanza mortali da essere classificati come VOC. Ad esempio, il variante Kappa (B.1.617.1) proveniva dalla stessa stirpe di Delta, ma quest'ultima si è rivelata molto più pericolosa e diffusa.

Al contrario, il Variante Lambda (C.37), che è stato rilevato per la prima volta in Perù, è visto come una minaccia emergente, con la ricerca in Cile che mostra che ha una maggiore infettività rispetto a Alpha e Gamma. Sebbene gli scienziati continuino a monitorare da vicino Lambda, non ci sono abbastanza prove conclusive per poterlo classificare come VOC. Questo è un fattore comune per altri ceppi mutanti che sono stati classificati come VOI - o non sono capiti abbastanza bene o ricerche preliminari suggeriscono che non possono essere collegati a un aumento del rischio di infezioni a un livello significativo.

Ma significative mutazioni della proteina spike e il rischio di eludere l'immunità più facilmente è comune a tutti, come nella variante Eta (B.1.525) identificata nel Regno Unito e in Nigeria, la variante Iota (B.1.526) rilevata per la prima volta a New York City, La variante Epsilon (B.1.427/B.1.429) trovata per la prima volta in California, la variante Zeta (P.2) rilevata per la prima volta in Brasile o la B.1.617.3 (variante senza nome) trovata in India che condivide lo stesso lignaggio parentale (B .1.617) come Delta e Kappa.

Valore R-naught e alta infettività delle varianti mutanti

Uno studio pubblicato di recente, condotto tra maggio e giugno a Guangzhou, in Cina, ha rilevato che dai campioni ha analizzato che la carica virale dei pazienti infettati dalla variante Delta era circa 1.000 volte superiore a quella dei ceppi 9A/19B del 2020. Questo suggerito un tasso di replicazione virale potenzialmente più veloce e una maggiore infettività della variante Delta in una fase iniziale dell'infezione. La variante aveva anche un meccanismo di fuga immunitaria molto migliore.

Confrontando il R-nulla ( R0 ) ci danno una giusta idea di come le varianti preoccupanti siano ora più contagiose del ceppo originale di Covid-19. L'R-naught, o il numero di riproduzione di base, rappresenta, in media, il numero di persone a cui ci si può aspettare che una singola persona infetta trasmetta quella malattia e quindi la diffusione di una malattia infettiva.

La maggior parte degli studi è arrivata a un valore R-zero di 2,4-2,6 per il ceppo originale di Covid-19 trovato a Wuhan. Studi successivi hanno scoperto che il valore R-nought è 4-5 per la variante Alpha e 5-8 per il ceppo Delta. Significa che il Delta è più contagioso del vaiolo che negli anni '70 aveva un R-nought da 3,5 a 4,5.

Questo potrebbe aiutare a spiegare quante (in media) nuove persone sono state infettate da casi di vari virus, comprese le varianti COVID. R0 è il valore di riproduzione di base. Per il vaiolo negli anni '70 era di circa 3,5-4,5. Quindi la variante Delta è più trasmissibile del vaiolo. pic.twitter.com/tQziWBzPOI

— Larry Brilliant MD, MPH (@larrybrilliant) 27 giugno 2021

Lo studio di Guangzhou ha inoltre rilevato che nel caso della variante Delta, vi è un livello di infettività estremamente elevato nei pazienti anche nella fase presintomatica. Ciò significa che le persone corrono il rischio di diffondere il virus anche prima di sospettare di essere infette.

Un buon esempio a questo proposito, che sottolinea anche l'infettività della variante Delta, è un caso di trasmissione fugace e senza contatto come riportato di recente da un centro commerciale vicino a Bondi Beach a Sydney. Come ripreso dalle telecamere delle telecamere di sorveglianza, un autista di limousine, contagiato dalla variante Delta ma che all'epoca non lo sapeva, ha finito per infettare un altro uomo che gli è appena passato vicino e gli è rimasto accanto per un breve istante. I funzionari australiani hanno preso seriamente in considerazione il filmato e solo pochi giorni dopo è stato annunciato un blocco a Sydney.

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Mutazioni della proteina Spike

I virus sono avvolti da proteine ​​di membrana grassa (o glicoproteine ​​poiché sono spesso ricoperte da molecole di zucchero scivolose) che li aiutano a fondersi con la membrana cellulare del corpo.

La proteina spike dei coronavirus è una di queste glicoproteine ​​virali sotto forma di una catena lineare di 1.273 amminoacidi, ordinatamente ripiegati in una struttura, costellata di un massimo di 23 molecole di zucchero.

In caso di SARS-CoV-2, la proteina spike è bloccata sulla particella virale approssimativamente sferica, incorporata nell'involucro e proiettata nello spazio. Ogni virus Covid ha circa 26 trimeri spike che lo aiutano ad aggrapparsi alle cellule umane: uno di questi si lega a una proteina sulla superficie delle cellule umane chiamata ACE2, che consente al virus di entrare nel corpo.

Le mutazioni che comportano cambiamenti significativi nella proteina spike possono destare preoccupazione perché innescano trasformazioni nella struttura e nelle proprietà biochimiche del virus. Ciò può accadere attraverso mutazioni che rendono più facile l'adesione delle punte alle cellule o impediscono agli anticorpi di legarsi ad esse.

Una recente ricerca pubblicata su Cell ha scoperto che una singola mutazione della proteina spike potrebbe aver giocato un ruolo significativo nell'aiutare il coronavirus a passare dagli animali alle persone. Nel corso dello studio condotto da James Weger-Lucarelli, virologo del Virginia Tech di Blacksburg, gli scienziati hanno scoperto che l'aminoacido treonina presente nei coronavirus che infettavano pipistrelli o pangolini era stato sostituito con l'aminoacido alanina che si trova nel coronavirus che causa il Covid-19. I ricercatori hanno scoperto che lo scambio è stato reso possibile da una mutazione, denominata T372A, che ha rimosso alcuni zuccheri che ricoprono la proteina spike e ha dato al virus un migliore accesso all'ACE2 per penetrare nelle cellule umane.

Poiché molti farmaci e vaccini anti-Covid prendono di mira le glicoproteine ​​virali, i cambiamenti nella proteina spike possono renderli meno efficaci. Ad esempio, la mutazione D614G ottiene ciò avvisando il codice genetico della proteina spike di Covid modificando una singola lettera di amminoacidi. La mutazione rende anche i picchi più stabili, rendendo più facile per il virus legarsi ai recettori ACE2.

Un altro esempio calzante è la variante Epsilon, che ha due linee distinte, B.1.427 e B.1.429, e una volta era considerata un VOC dal CDC, ma è stata successivamente declassata a VOI. La variante Epsilon riduce la potenza neutralizzante degli anticorpi indotti da vaccini o infezioni da Covid pregresse a causa di mutazioni che hanno portato a riarrangiamenti significativi in ​​aree critiche della proteina spike del virus, ha scoperto un progetto di ricerca guidato dall'Università di Washington a Seattle e Vir Biotechnology .

Gli studi di criomicroscopia elettronica sulla variante Epsilon hanno mostrato che una mutazione sul dominio di legame del recettore sulla proteina spike ha ridotto l'attività di 14 su 34 anticorpi neutralizzanti. Altre due mutazioni hanno portato alla perdita totale di neutralizzazione da parte di tutti e 10 gli anticorpi specifici per il dominio N-terminale sulla proteina spike.

Ceppi mutanti e ridotta efficienza del vaccino

La maggior parte degli studi ha concluso che i vaccini sono meno efficaci contro le varianti di Covid che contro il ceppo originale del virus.

Ad esempio, uno studio di PHE ha scoperto che l'efficacia del vaccino Oxford-AstraZeneca si riduce al 74% contro la variante Alpha e al 64% contro la variante Delta. In precedenza, uno studio clinico di fase 1b-2 pubblicato sul New England Journal of Medicine aveva scoperto che il vaccino AstraZeneca aveva solo un'efficacia del 10,4% contro le infezioni da lievi a moderate causate dalla variante Beta.

Bharat Biotech ha affermato che Covaxin offre una protezione del 65,2% contro la variante Delta.

Dati recenti del Ministero della Salute israeliano mostrano che due colpi di Pfizer offrono una protezione del 64% contro Covid, con l'osservazione che arriva in un momento in cui oltre il 90% dei casi segnalati nel paese mediorientale negli ultimi tempi è causato dal Variante delta.

Inoltre, uno studio su The Lancet ha scoperto che una dose del vaccino Pfizer offre solo il 32% di protezione contro Delta e il livello di anticorpi neutralizzanti anche dopo due colpi è oltre cinque volte inferiore contro la variante Delta rispetto al Covid-19 originale. sforzo.

A parte i vaccini, la maggior parte delle varianti è meno suscettibile agli interventi terapeutici e al trattamento con anticorpi monoclonali.

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Tuttavia, la maggior parte degli studi ha dimostrato che quasi tutti i vaccini sono altamente efficaci contro la prevenzione del ricovero in ospedale.

Con alcuni rapporti che affermano che i colpi di richiamo possono offrire una migliore protezione contro le varianti, molti paesi stanno ora lanciando una terza dose di vaccino per gli anziani e le persone immunocompromesse.

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